1 型神经纤维瘤病相关肿瘤的诊疗进展


在过去 15 年间,我们发现、严重和向临床转化基础实验的能力取得了长足的进步,已建立了许多 NF1 相关恶性病的基因工程小鼠,藉此评价疗效。尽管这些模型尚有缺陷,但在临床试验的设计和实施中已被证实十分有用。

在发现 NF1 是 Ras 负向调控因子后,一些临床前研究显示,在 NF1 缺失小鼠中, Ras 下游靶点的抑制可减轻 NF1 缺失肿瘤细胞的生长。譬如在 NF1 基因工程小鼠研究中,雷帕霉素类似物(如依维莫司)和 MEK 抑制剂可有效治疗 NF1 相关丛状神经纤维瘤。亦有评价雷帕霉素类似物和趋化因子受体抑制剂治疗 NF1 相关胶质瘤和恶性周围神经鞘膜瘤的研究。

视觉通路胶质瘤和丛状神经纤维瘤的基因工程 NF 小鼠模型显示,非癌性基质细胞(肿瘤微环境)对肿瘤的发生和生殖具有重要作用。

NF1 表达缺失的 Schwann 细胞和星形胶质细胞前体本身并不足以发生肿瘤,而在 Nf1+/− 小鼠(NF1 患者的基因型)中确可相应的形成神经纤维瘤和视路胶质瘤。进一步的研究提示,在 NF1 基因工程小鼠中,基质细胞类型对小胶质细胞和肥大细胞具有强制性的作用,参与视路胶质瘤和丛状神经纤维瘤的发生和维持。

肥大细胞是丛状神经胶质瘤生长的重要的微环境驱动因子,在临床前实验中,伊马替尼可抑制 NF1 小鼠 c-kit 的功能,阻碍肿瘤的生长,人群的临床试验也证实了此效应。

尽管 Nf1 基因工程小鼠的研究带了希望,但未来的研究需要促进将这些阳性发现向人群临床试验进行转化。因此,临床前的反应标准应该联合放射学反应显著、效应的持续时间以及肿瘤缩小的程度等指标,还要考虑药代动力学与药效动力学确保在患者中应用的成功。

随着神经纤维瘤临床试验协作组(NFCTC)的建立,NF1 相关恶性疾病的大规模治疗性临床试验可以更有效率的开展。

到目前为止,NFCTC 已启动了数个临床试验,包括:索拉非尼治疗 NF1 相关丛状神经纤维瘤(NCT00727233),贝伐单抗和依维莫司治疗恶性周围神经鞘膜瘤(NCT01661283),依维莫司治疗进展性 NF1 相关胶质瘤(NCT01158651),MEK 抑制剂治疗儿童不可手术的 NF1 相关丛状神经纤维瘤(NCT01362803),MEK 抑制剂治疗 NF1 基因突变、RAS、RAF 或 MEK 激活的肿瘤(NCT01885195)。

从分子和细胞学的观点看,NF1 患者的肿瘤为异质性,因此表现出具有不同细胞类型和生长调控通路的复杂性癌症。随着临床前 NF1 小鼠模型的出现,随着我们对神经纤维瘤信号通路的不断认知,随着快速评价药物的临床试验的发展,我们已经看到了治疗 NF1 相关肿瘤患者的曙光。

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