Rett综合征研究进展


该病发病率为1/10 000~15 000女孩,多数为散发病例,部分病例(约0.5-1%)有家族史,且同卵双胎发病具有高度一致性,因此被认为是遗传性疾病。目前该病的遗传方式及病因尚不清,但近年来在神经病理、神经生化及遗传学方面也都有新的进展。
神经病理及神经放射学研究

神经病理及神经放射学研究认为:⑴患者存在包括大脑和小脑在内的普遍脑萎缩及普遍的大脑皮层锥形细胞树突数目减少,树突、突触形成不良⑵全脑神经元细胞的体积减小,无活动性神经变性的证据,无明显神经元数目减少。⑶前脑胆碱能神经元数目减少,此区域是大脑皮层胆碱能神经元的主要区域。⑷基底节神经元细胞内黑色素减少,此区域神经元数目是否减少报道不一,但有细胞死亡的证据,未见到神经变性的表现。⑸单光子衍射CT(SPECT)示2~3岁Rett综合征患儿的脑血流灌注类型相当于2~3个月的正常婴儿,病理结果示脑异常的程度与死亡时症状的严重性密切相关。
生化研究

生化研究证实:⑴Rett综合征患儿在新皮层、海马、丘脑和基底节,胆碱乙酰基转移酶(ChAT)的活性显著降低,与神经病理发现的在前脑的胆碱能神经元减少一致。另外,研究发现,脑脊液神经生长因子的水平下降。神经生长因子是前脑胆碱能神经元发育所必须的。这些资料表明,胆碱能神经元功能缺陷可能为初始因素,可能引起一些其他的缺陷如锥体外系功能障碍。另外,前脑胆碱能神经元有显著的性别差异的易损性,与这些神经元上的雌激素受体的不同分布有关,如果胆碱能神经元功能缺陷确为Rett综合征发病的初始因素,此点可对患者的性别比例差异做出解释。⑵在尸解组织和脑脊液中生物胺水平变化报道不一。⑶在丘脑中,β-内啡肽水平升高,脑脊液中谷氨酸水平升高。总之,临床、生化和神经病理资料表明,Rett综合征是一种神经发育性疾病,可能为婴儿早期细胞程序化死亡(Apoptosis)的异常或一些神经营养因子的缺乏,在生后最初几年影响最严重,因为此时正是树突增殖高峰和突触形成时期。
Rett综合征遗传学的研究进展

Rett综合征确切的遗传方式尚不清楚。因Rett综合征主要累及女性,过去较为普遍的观点为X连锁显性遗传,男性胚胎致死,并引入X染色体非随机失活的假设。但近来的研究不支持Rett综合征致病基因位于X染色体,双胎X染色体失活类型及单亲双体的研究提供了进一步的证据。Migeon研究了三对单卵双胎患Rett综合征的女孩,两对有Rett综合征一致性,一对无Rett综合征一致性。结果显示,X染色体非随机失活发生于单卵双胎儿,但并不与Rett综合征类型相关。另外,患Rett综合征的单卵双胎绝大多数(11/12)的一致性表型,从未在其他已知为X连锁突变疾病的女性双胎中观察到,此亦为Rett综合征是否为X连锁的一个争论点。X染色体非随机失活在非X连锁疾病中也有报道。尽管如此,仍不能完全否认X染色体在Rett综合征中的作用。Bühler等提出假设,认为Rett综合征是一个常染色体上的位点与一个X染色体上的位点共同作用的结果。Anvret等在上述假设的基础上,选择了染色体11p14-pter区域进行研究,因为此区域包括了神经元生长发育的重要基因。包括酪氨酸羟化酶、脑衍生神经营养因子、多巴胺D4受体和类胰岛素生长因子2。在其所研究的家系中,对这个区域的基因进行探测未发现有序列异常。但作者认为Rett综合征因两个位点共同作用致病的可能性大。这两个位点可能一个位于常染色体上,一个位于X染色体上,也可能在两个位点均位于常染色体上。
有关婴儿早期脑细胞程序化死亡的异常是否可以解释Rett综合征患者的神经病理变化的问题也作了进一步研究。bcl-2在细胞凋亡中起重要作用,故对其位于22号染色体上的基因进行了分析,6个患者的bcl-2基因的检测未发现有序列异常。
Naidu等认为Rett综合征母系遗传的特点提示应对其细胞质中唯一的遗传物质线粒体DNA进行分析,特别是在Rett综合征患者发现了肌活检肌纤维线粒体结构和多个呼吸链酶功能的异常。但近来两项应用脑磁共振分光成像的研究,并未发现线粒体异常。也有报道,在黑质区,一些神经元的线粒体内基质被圆形包涵体所填充,在皮质和小脑神经元的线粒体基质内有电子致密颗粒状包涵体。与其他线粒体病一样,Rett综合征患者也有乳酸酸中毒和脑脊液乳酸、丙酮酸水平升高,与氧化还原状态的改变相一致,但有作者认为这是由于呼吸异常造成的。Naidu等应用SSCP及DAN测序的方法对22个tRNA基因进行了分析,未发现异常,也未发现线粒体DNA有明显的重排。Hass等对导致其他线粒体病的几个线粒体DNA突变热点(线粒体DNA第3243、8344、8993位点)及4977 bp的“共同缺失”进行了检测,也未见异常。Lewis等对Rett综合征患儿线粒体DNA上编码22个tRNA的基因进行检测,发现1例患儿编码tRNA~tRNA及tRNA~tRNA的区域线粒体DNA异常,2例患儿编码tRNA区域的线粒体DNA异常。此后,他又对2例Rett综合征患儿血标本及3例患儿死后的脑组织标本进行研究,发现其中1例患儿存在tRNA10463位点T→C的点突变,此位点位于高度保守区且正常对照中未发现此突变。除线粒体DNA外,核DNA亦可引起线粒体异常,染色体Xp21-22包含编码线粒体丙酮酸脱氢酶E1-α亚单位基因,所以从线粒体异常的角度也应列为候选基因,但目前对此区域的研究尚未发现异常;皮肤成纤维细胞的丙酮酸脱氢酶定量测定,水平亦正常。所以对于线粒体DNA和与线粒体结构和功能异常相关的核DNA的分析还有待进一步研究。

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