基因治疗方法逆转Rett 综合征的第一个临床前研究


基因治疗的概念是很简单的:递送健康的基因以替换突变基因。今天发表在《神经科学》杂志上的一项新的研究表明,在治疗Rett 综合征这一自闭症谱系中最严重疾病时,基因治疗也许最终是可行的选择。俄勒冈健康与科技大学的霍华德惠更斯研究员Gail Mandel博士领导了这项研究。 Rett Syndrome Research Trust,以及慷慨的Rett Syndrome Research Trust UK和Rett Syndrome Research & Treatment Foundation通过MECP2 论坛资助了这项研究工作。
在2007年,通过逆转成年小鼠的症状,这项研究工作的合作者,爱丁堡大学的 Adrian Bird博士用无可争辩的事实: Rett 是可以治愈的,震惊了科学界。他的令人意外的结果引发了世界各地的实验室去探索把这个临床前发现应用到人类的各种方法。
今天的研究结果是第一个利用基因治疗技术在具有完全症状小鼠体内逆转了症状的实验,这在临床应用上有潜在的意义。
“基因治疗能够很好的适合于这种疾病”,Mandel 博士解释说,“因为在所有染色体内MECP2都依附于DNA 上,目前没有药物能够靶向单个基因。因此,对这种疾病有效的最好选择是矫正体内尽可能多细胞里潜在缺陷。基因治疗为我们提供了这个可能。”
健康基因能够被像木马一样的病毒从外部运送到细胞内。现在有不同类型的这种木马。Mandel 博士使用的是AAV9病毒,它具有非同一般和很好通过血脑屏障的能力。这使得病毒机它搭载的货物能够被静脉滴注,而不必使用需要像在大脑钻孔这种直接对大脑有伤害的药物递送方法。
因为病毒只有有限的搭载货物的空间,所以它不能运送整个的MECP2基因。研究合作者,Nationwide 儿童医院的Brian Kaspar , 与Mandel 实验室一道,仅仅运送了这个基因里最关键的片段。把它们注射到Rett 小鼠体内以后, 这些病毒找到了进入小鼠身体和大脑里细胞的通道, 并扩散了这些被修饰过的基因,使得这些被修饰过的基因开始产生MeCP2 蛋白。
和Rett 女性一样, Rett 小鼠也只有大约50% 的细胞有健康的MECP2.复本。 经过基因治疗后, 65% 的细胞有了具有功能的MECP2 g基因。
在运动功能,震颤,抽搐,后肢紧握方面, 经过治疗的小鼠有很大的改善。从细胞水平来说,在突变细胞里体积更小的神经元恢复了正常。生化试验证明这些基因找到了进入细胞核的通道,而且正如所期待的,发挥了依附于DNA 的功能。
Rett 症状中有一个没有改善的是呼吸异常。研究人员推测, 要改善呼吸异常,可能需要比现在在脑干里已经提高到15%更多的细胞才行。
“通过这些实验我们了解到了一些重要和鼓舞人心的事情—为了逆转症状,我们不必去修复每一个细胞。具有功能具有的细胞数量从50% 提高到65% 就导致了显著的改善”。研究合作者Saurabh Garg说。
Rett 基因治疗中一个潜在的挑战是由可能运送太多的基因复本到细胞里。我们从MECP2 复制综合征当中知道,太多的MECP2蛋白是有害的。“我们的试验结果表明, 经过基因治疗后, MECP2 蛋白的合适量能够被看出来。至少在我们看来,根据我们的方法,MECP2 的过度表达不再是问题”,研究合作者Daniel Lioy说。
Mandel博士提醒说,在临床试验开始前, 还需一些关键的步骤。 “ 在展示AAV9 治疗Rett.的神经系统症状的潜力方面, 我们的研究是一个重要的开始。我们现在正在改进病毒对MeCP2 的装载方式以看看能否靶向更多的细胞以进一步改善症状”, Mandel说。 合作者Hélène Cheval 和 Adrian Bird 把这看成是2007 年逆转试验以来的一个亮点。 “2007 年逆转试验的遗传学方法不能够直接应用到人类。 但是, 这项研究中使用的AAV9 运载工具原则上可以在治疗中用来运送基因。 这是很重要的一个进步, 尽管还有很长的路要走”。
“在过去十年里,基因治疗经历了一些曲折, 由于最近的技术进步, 这个方法正在逐步复苏。 在临床上, 欧洲和亚洲已经有一些基因治疗方法, 美国很可能也会跟上。 现在我们的目标是尽快完成接下来的关键试验并完善它们。 基因治疗, 特别是针对大脑的, 是一个很讲究技巧的事情, 但是我们保持谨慎的乐观。 由于有正确的团队, 我们能够完成临床试验前的既定任务。 我祝贺Mandel 和Bird 实验室今天的成果, 这是在这么短时间里 MECP2 论坛 产生的第三个成果”, Monica Coenraads说。 她是 Rett Syndrome Research Trust 的行政总监和一位十多岁Rett 女孩的母亲。
关于 MECP2 论坛(MECP2 Consortium)
MECP2 Consortium是Rett Syndrome Research Trust (RSRT)在2011年由于信托人Trustee Tony Schoener 和她妻子 Kathy一百万美元的捐助而发起成立的, 目的是把一流的科学家聚集在一起以探索Rett综合症的分子机制根源。 论坛成员有爱丁堡大学的Adrian Bird, 哈佛大学的Michael Greenberg 和俄勒冈健康与科技大学的Gail Mandel 。

0 个评论

要回复文章请先登录注册