寻“因”问病:Rett综合征


临床诊断
2014年8月份,华大基因接到了重庆赵女士的求助,据赵女士描述,其有个4岁的女儿小安,小安出生时和正常的孩子一样,活泼可爱、没发现任何异常;但是就在2013年,家人渐渐发现小安越来越不喜欢和人交流,还时常有些搓手、拍手、洗手样动作,头围发育、运动也较同龄孩子慢。在重庆某医院就诊,医生怀疑小安患的是一种罕见“Rett综合征”。赵女士家族中其他成员并未有类似的症状,为了进一步确诊及后续进行生育指导,赵女士在接诊医生的推荐下找到了华大基因,希望华大基因能够帮助小安找到致病的原因。

基因检测
华大基因的遗传咨询师对小安的情况进行了分析,推荐小安进行华大成熟的Rett综合征相关的基因检测,以排查其基因层面致病的原因。一个月后,结果出来了,我们在小安的MECP2基因上发现了一个已知致病的杂合缺失突变。 MECP2基因突变可导致经典型的Rett综合征,呈X染色体显性遗传。MECP2基因编码的是一种甲基化DNA结合蛋白,该蛋白具有转录抑制部位,可调节染色丝的结构,基因转录。MECP2蛋白还能通过蛋白与蛋白之间的相互作用对一些神经系统发育重要的基因起调节作用。因此,我们推测在MECP2基因上发现的整个外显子杂合缺失的突变即是小安的致病原因。

疾病描述
Rett综合征(Rett Syndrome)是严重的神经系统发育障碍性疾病。由于是X染色体显性遗传以及其致病基因MECP2对发育的重要性,该病常导致男性在胎儿期死亡,所以典型的Rett综合征基本只是女性发病,发病率为1:8,500。另外,由于X染色体的失活,在女性患儿中也存在发病早晚不同和病情的轻重不同。女性患儿在早期发育正常,通常在6-24个月起病,病情发展通常经历四个阶段:1.早期起病停滞阶段(6-18月):头围生长减慢、肌张力减退;2.快速倒退阶段(1-4岁):孤独症行为,语言功能丧失,刻板动作;3.假性停滞阶段:症状相对稳定,主要表现智力低下,身体姿势异常;4.晚期运动衰退阶段:躯干运动性共济失调和失用、脊椎侧弯,伴癫痫发作等。该病目前无特异性的治疗方法,预后较差。早期可以采取特殊教育,后期主要针对运动障碍和身体畸形采取物理康复和支持治疗。

遗传咨询
Rett综合征为X染色体显性遗传。多于99%的患者为散发病例,是由于新发突变或是父母为生殖嵌合体导致的。极少的情况下,患儿的MECP2的突变是从未发病的携带者母亲(母亲突变的X染色体失活)中遗传而来。该病很少在家族中再发,但是家族中再发的风险依然高于正常人群。若赵女士为未发病的突变携带者,则有50%的风险再生一个患儿;若是赵女士非为携带者,再发的危险率低于1%。此外,考虑到还有生殖腺嵌合的问题,按照GeneReviews推荐:如果MECP2的突变已在家族中确定,不论致病突变是否在父母身上被检测到,可以对已生育过一个Rett综合征患儿的夫妇进行下胎的产前诊断。 所以赵女士若有再生育的需求,建议可选择通过自然怀孕后在合适孕期进行产前诊断或通过植入前诊断(PGD)的技术来生育一个健康的宝宝。

备注:为保护患者隐私,以上均化名。本文系“同并相联”原创,转载请注明来源。

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