案例分享:遗传性耳聋具有高度异质性!怎么破?看这个案例


随着基因组学的发展以及基因检测成本的降低,越来越多遗传性疾病的孕前筛查被应用于临床中,先天性耳聋基因筛查便是其中应用最广泛的一项。2012年3月,上海率先启动“遗传性耳聋基因检测项目”,之后越来越来的城市积极推广该项目,以期降低遗传性耳聋的发病率。

听觉正常父母生出遗传性耳聋宝宝
2015年7月,依依出生了,她的父母均听力正常,但遗憾的是,在依依出生后做的新生儿听力筛查检测中,发现她听觉异常,而数日之后复筛听力结果也是一样的,家人非常担心,找耳鼻喉科大夫咨询后,大夫建议为宝宝做基因检测查明病因。

2015年8月,父母带依依到华大基因做了遗传性耳聋的基因检测。在GJB2基因上发现c.109G>A、c.98T>C两个致病突变,专家分析以上两位点可能组成复合杂合突变,从而导致GJB2 基因相关的常染色体隐性非综合征耳聋 1 型。该病为常染色体隐性遗传,只要能在父母身上分别找到其中一个致病突变,便能证明专家的推测是正确的。

2015年9月,华大基因又为这一家人做了家系验证,在父亲的样本中找到了GJB2基因c.98T>C位点的杂合致病突变,也在表型正常的母亲样本中找到了另一个致病突变位点c.109G>A。但出乎我们意料的是,母亲这个位点居然是纯合!按照遗传模式,其母亲应该也有耳聋的表征,通过对此位点的深入分析,探寻到母亲不发病的可能原因:少数正常人当中也存在GJB2基因c.109G>A位点的纯合致病突变,由于该突变为温和型突变,所以导致的耳聋症状为轻微到中等——因此依依母亲听力可能没有受到很大的影响,遗传咨询专家建议其母亲定期检查听力情况,如果发现异常,及早就医。

关于遗传性耳聋

1.疾病概述
遗传性耳聋(Hereditary Deafness)或者遗传性听力损伤(Hereditary Hearing Loss)是指由基因突变或染色体畸变所导致的耳聋,这种缺陷主要是因父母的遗传物质(包括染色体及位于其中的基因)发生了改变并传给后代而引起。对于父母单方或者双方是耳聋患者,甚至仅是表型正常的携带者,耳聋基因都可能通过父母遗传给子女。另外,遗传性耳聋也可由患者本身遗传物质的自发突变或畸变引起。据统计,在每1000个新生儿中就有1-3位患有先天性耳聋,其中60%以上是由遗传因素引起的。在发达国家中,学语前非综合征型耳聋主要表现为散发病例,2/3以上的病例有遗传背景。2006年的第二次全国残疾人抽样调查数据显示,我国现有听力言语障碍的残疾人2780万,其中7岁以下聋儿80多万,并以每年约3万人递增。

2.病因学
GJB2是最早认识的与先天性重度耳聋相关的基因,在各个不同种族人群的极重度非综合征型听力损失患者中,单纯由GJB2基因突变导致的听力损失高达30-50%。GJB2基因编码的Connexin 26蛋白是由六个单体组成的缝隙连接蛋白,广泛分布于耳蜗支持细胞和结缔组织。缝隙连接蛋白在毗邻细胞的表面构成细胞间的通道,与毛细胞至血管纹的钾离子循环有关。通过这些通道,钾离子被泵回到耳蜗内淋巴,从而维持耳蜗内淋巴电位并感知传入的声音。研究表明,GJB2基因突变导致的听力损失具有较高的临床异质性,部分GJB2基因突变者的听力损失在新生儿期并无明显的表现。

遗传性耳聋是一种高度遗传异质性疾病,遗传学家估计约有250-300个基因与耳聋有关,且基因突变谱广、同一基因会有不同遗传模式甚至有双基因效应。常见的4个致病基因为GJB2基因、SLC26A4基因、MT-RNR1基因以及GJB3基因。

3.遗传咨询
目前,临床上利用耳聋基因检查技术对常见致聋基因GJB2、SLC26A4、mt-DNA 12SrRNA及GJB3基因的检测,可为我国绝大部分遗传性耳聋患者明确病因。对于遗传性耳聋患者或其亲属,寻找遗传咨询师,对遗传性耳聋相关的病因、遗传方式、诊断、防治及预后等问题进行解释,推算患者或其亲属生育子女时再患此病的风险,并提出建议和指导,以供患者及家属决策时参考是非常重要的。上述案例中的夫妇如果考虑生二胎,考虑到耳聋基因突变导致的表型差异较大,选择产前诊断或者种植前基因诊断时应该更为谨慎。

4.诊断检查
全面系统地收集病史,详尽的耳鼻部检查,严格的听功能、前庭功能和咽鼓管功能检测,必要的影像学和全身检查等是诊断和鉴别诊断的基础。客观的综合分析则是其前提。近年来,随着新的耳聋基因不断被发现和克隆,非综合征性耳聋致病基因的流行病学调查和家系大量报道,其致病机制研究成果不断涌现,耳聋遗传学检测受到越来越广泛的重视,耳聋基因诊断开始逐步应用于临床,主要包括新生儿聋病易感基因筛查、产前诊断和胚胎植入前遗传学诊断。

5.治疗方案
先天性神经性耳聋的治疗原则是:
(1)恢复或部分恢复已丧失的听力;
(2)尽量保存并利用残余的听力。方法如下:
药物治疗;
助听器是一种帮助聋人听取声音的扩音装置;
耳蜗植入器又称电子耳蜗或人工耳蜗;
听觉和言语训练。

6.预后及预防
广泛宣传,杜绝近亲结婚。积极防治妊娠期疾病,减少产伤。早期发现婴幼儿耳聋,尽早治疗或尽早做听觉言语训练。
提高生活水平,防治传染病,锻炼身体,保证身心健康,减慢老化过程。
严格掌握应用耳毒性药物适应症,尽可能减少用量及疗程,特别对有家族药物中毒史者,肾功不全、孕妇、婴幼儿和已有耳聋者更应慎重。用药期间要随时了解并检查听力,发现有中毒征兆者尽快停药治疗。
避免颅损伤,尽量减少与强噪声等有害物理因素及化学物质接触,接触烟酒嗜好,不得已时应加强防护措施。
如果亲属有相关家族史,建议做孕前基因筛查。

说明:此病例文章系华大基因授权独家转载。转载请注明:来源于同并相联(www.229andme.com)。
微信文章链接:http://mp.weixin.qq.com/s%3F__ ... %23rd

参考文献
[1]Huculak, C., et al., V37I connexin 26 allele in patients with sensorineural hearing loss: evidence of its pathogenicity. American Journal of Medical Genetics Part A, 2006. 140(22): p. 2394-2400.

[2]Dahl, H.M., et al., The contribution of GJB2 mutations to slight or mild hearing loss in Australian elementary school children. Journal of medical genetics, 2006. 43(11): p. 850-855.

[3]Pollak, A., et al., M34T and V37I mutations in GJB2 associated hearing impairment: evidence for pathogenicity and reduced penetrance. American Journal of Medical Genetics Part A, 2007. 143(21): p. 2534-2543.

[4]Wattanasirichaigoon, D., et al., High prevalence of V37I genetic variant in the connexin ‐26 (GJB2) gene among non ‐ syndromic hearing‐impaired and control Thai individuals. Clinical genetics, 2004. 66(5): p. 452-460.

[5]李景之, et al., 非综合征性耳聋 (NSHL) 患者 Cx26 基因突变分析及两种突变体的亚细胞定位.遗传, 2009. 31(7): p. 705-712.

[6]Mani RS, Ganapathy A, Jalvi R, et al. Functional consequences of novel connexin 26 mutations associated with hereditary hearing loss. Eur J Hum Genet. 2009 Apr; 17(4):502-9.

[7]Knebelmann B, Breillat C, Forestier L, et al. Spectrum of mutations in the COL4A5 collagen gene in X-linked Alport syndrome[J]. American journal of human genetics, 1996, 59(6): 1221.

[8]Wang F, Zhao D, Ding J, et al. Skin biopsy is a practical approach for the clinical diagnosis and molecular genetic analysis of X-linked Alport's syndrome[J]. The Journal of Molecular Diagnostics, 2012, 14(6): 586-593.

0 个评论

要回复文章请先登录注册